Potencjalne nowe przyczyny zaburzenia zapachowego TMAU

 

Tuż przed Dniem Chorób Rzadkich 2017 badanie przeprowadzone przez Monell Center i współpracujące instytucje dostarcza nowego wglądu w przyczyny trimetyloaminury (TMAU), genetycznie przenoszonego zaburzenia metabolicznego, które prowadzi do gromadzenia się substancji chemicznej pachnącej jak gnijące ryby.

Chociaż TMAU przypisano wyłącznie mutacjom w pojedynczym genie zwanym FMO3 , nowe badanie połączyło podejście sensoryczne i genetyczne w celu zidentyfikowania dodatkowych genów, które mogą przyczyniać się do TMAU. Odkrycia wskazują, że testy genetyczne w celu identyfikacji mutacji w genie FMO3 mogą nie wystarczyć do zidentyfikowania przyczyny wszystkich przypadków TMAU.

TMAU jest klasyfikowana jako „rzadka choroba”, co oznacza, że ​​dotyka mniej niż 200 000 osób w Stanach Zjednoczonych. Jednak faktyczna częstość jego występowania pozostaje niepewna, po części z powodu niejednoznacznych technik diagnostycznych.

„Nasze odkrycia mogą dać pewne uspokojenie osobom, które zgłaszają objawy zapachu przypominającego ryby, ale nie mają mutacji w genie FMO3 ” - powiedziała dr Monell, genetyk behawioralny Danielle R. Reed, starszy autor badania.

Niepokojące społecznie i psychicznie objawy TMAU wynikają z nagromadzenia trimetyloaminy (TMA), związku chemicznego wytwarzanego naturalnie z wielu pokarmów bogatych w składnik diety, cholinę. Takie pokarmy obejmują jaja, niektóre rośliny strączkowe, kiełki pszenicy, ryby morskie i podroby. TMA, który ma nieprzyjemny, rybi zapach, jest normalnie metabolizowany przez enzym wątrobowy zawierający flawinę - monooksygenazę 3 (FMO3) do bezwonnego metabolitu.

Osoby z TMAU nie są w stanie metabolizować TMA, prawdopodobnie z powodu defektów w podstawowym genie FMO3, które skutkują błędnymi instrukcjami wytwarzania funkcjonalnych enzymów FMO3. TMA wraz z towarzyszącym mu nieprzyjemnym zapachem gromadzi się następnie i jest wydalany z organizmu wraz z moczem, potem, śliną i oddechem.

Jednak niektórzy ludzie, którzy zgłaszają objawy zapachu ryb TMAU, nie mają poważnie niszczących mutacji w genie FMO3 . To skłoniło naukowców do podejrzenia, że ​​inne geny mogą również przyczyniać się do zaburzenia.

W nowym badaniu, opublikowanym w ogólnodostępnym czasopiśmie BMC Medical Genetics , zespół badawczy połączył technikę sekwencjonowania genów, znaną jako analiza egzomu, z zaawansowanym modelowaniem komputerowym, aby zbadać dodatkowe geny związane z TMAU.

W badaniu porównano dane sensoryczne, metaboliczne i genetyczne od dziesięciu osób losowo wybranych spośród 130 osób wcześniej ocenianych pod kątem TMAU w Monell Center.

Zapach ciała każdego osobnika był oceniany w laboratorium przez przeszkolony zespół sensoryczny przed i po teście metabolicznym w celu pomiaru produkcji TMA w ciągu 24 godzin po przyjęciu określonej ilości choliny.

Chociaż test prowokacji choliną potwierdził rozpoznanie TMAU, ujawniając wysoki poziom TMA w moczu u wszystkich 10 badanych, analizy genetyczne ujawniły, że gen FMO3 wydawał się być normalny u czterech z 10. Dodatkowe analizy ujawniły wady kilku innych genów, które mogą przyczyniają się do niezdolności do metabolizowania wonnego TMA.

"Teraz wiemy, że geny inne niż FMO3 mogą przyczyniać się do TMAU. Te nowe geny mogą pomóc nam lepiej zrozumieć biologię leżącą u podstaw tego zaburzenia, a być może nawet zidentyfikować metody leczenia" - powiedział Reed.

Objawy zapachowe TMAU mogą pojawiać się w nieregularnych i pozornie nieprzewidywalnych odstępach czasu. To sprawia, że ​​choroba jest trudna do zdiagnozowania, ponieważ pacjenci mogą wydawać się bezwonni podczas konsultacji z lekarzem.

Zostało to udowodnione w obecnym badaniu. Chociaż wszyscy badani zgłaszali częste objawy zapachu ryb, panel sensoryczny nie uznał żadnego z nich za zapach podobny do ryb w czasie prowokacji choliną.

Analityk chemik organiczny Monell, dr George Preti, również starszy autor, skomentował implikacje diagnostyczne połączonych odkryć: „Niezależnie od aktualnej prezentacji sensorycznej lub genetyki FMO3, test prowokacji choliną potwierdzi nagromadzenie TMA, które ujawnia obecność zaburzenia. "

Idąc dalej, naukowcy chcieliby powtórzyć analizy genetyczne na większej kohorcie pacjentów z TMAU bez mutacji FMO3, aby potwierdzić, które inne geny są zaangażowane w zaburzenie.

„Takie informacje mogą zidentyfikować dodatkowe substancje zapachowe wytwarzane przez pacjentów z dodatnim wynikiem testu TMAU i wpłynąć na przyszły rozwój terapii genowych” - powiedział Preti.

 

Źródło: https://www.sciencedaily.com/releases/2017/02/170215084717.htm